一次性使用(yòng)血液灌流器已明确纳入医(yī)疗器械管理(lǐ)目录内，其作(zuò)為(wèi)第Ⅲ类医(yī)疗器械，分(fēn)类编码為(wèi)10-01-06，常采用(yòng)活性炭或吸附树脂為(wèi)吸附剂，配合血液灌流装(zhuāng)置供血液灌流使用(yòng)，清除患者體(tǐ)内毒物(wù)代謝(xiè)产(chǎn)物(wù)及中(zhōng)毒药物(wù)。由于其临床使用(yòng)风险较高，申请人对于注册资料要求不明导致注册申报周期延長(cháng)，為(wèi)加快该产(chǎn)品注册上市，本文(wén)对其注册资料中(zhōng)的重点、难点和常见问题进行分(fēn)析。

   针对目前申请人对于注册监管要求不清、申报资料论证不充分(fēn)、补回资料问题较多(duō)的情况，现详细分(fēn)析如下：

　　（一）申请表问题

　　申请表中(zhōng)产(chǎn)品结构组成常由柱體(tǐ)、吸附剂和填充液组成，其中(zhōng)柱體(tǐ)由中(zhōng)筒、端盖、密封盖、压盖、滤网和密封圈组成，吸附剂可(kě)為(wèi)活性炭、高分(fēn)子树脂等，填充液為(wèi)注射用(yòng)水。进口产(chǎn)品需和原文(wén)说明书以及我國(guó)相关文(wén)件规定保持一致，原材料和各种添加、涂层、粘合剂需要写明化學(xué)名(míng)称，滤网孔径大小(xiǎo)需要注明。结构组成中(zhōng)需要写明灭菌方式和“一次性使用(yòng)”。

　　申请表中(zhōng)适用(yòng)范围需写明吸附的靶分(fēn)子物(wù)质(zhì)或者分(fēn)子量范围、可(kě)耐受的压力和建议的血流量。治疗模式应和临床试验内容一致，避免“特异性、高选择性”等夸大的形容词，避免虚假广告用(yòng)语如“强效”、“超强”等。

　　（二）综述资料常见问题

　　申请者在综述资料中(zhōng)进行同类或前代产(chǎn)品國(guó)内外研究及临床使用(yòng)情况比较内容应全面、详细，如果作(zuò)為(wèi)优先、创新(xīn)产(chǎn)品，应體(tǐ)现与同类产(chǎn)品相比技(jì )术及临床上的优势和创新(xīn)点。注册单元划分(fēn)应参考最新(xīn)版《医(yī)疗器械分(fēn)类目录》和《医(yī)疗器械注册单元划分(fēn)指导原则》^[29]对产(chǎn)品进行编码分(fēn)类，分(fēn)不同单元进行注册。

　　（三）原材料质(zhì)量控制资料常见问题

　　原材料质(zhì)量控制资料应详细描述吸附剂合成过程，阐明各合成过程中(zhōng)引入的引发剂、交联剂、催化剂、溶剂等组分(fēn)，列明各组分(fēn)的化學(xué)名(míng)称、结构式和分(fēn)子量、作(zuò)用(yòng)。描述各组分(fēn)的来源、毒理(lǐ)學(xué)信息、符合的标准、质(zhì)量控制要求以及质(zhì)量控制要求的确定依据。活性炭或树脂原料质(zhì)量标准应补充如形状、机械强度、孔隙率、孔径及其分(fēn)布、颗粒强度、颗粒直径、比表面积等控制指标。原材料应符合所宣称的评价标准[18,19]，注射用(yòng)水应符合《中(zhōng)國(guó)药典（2020版）》要求^[15]。

　　（四）研究资料常见问题

　　1. 生物(wù)相容性评价研究  应根据灌流器临床接触途径及累计接触时间，参考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的报告^[16]，有(yǒu)可(kě)能(néng)会漏掉植入、亚慢性毒性研究（≥28天）、遗传毒性评价。

　　2.包装(zhuāng)验证研究  一般会漏掉包装(zhuāng)加速老化研究，具(jù)體(tǐ)要求可(kě)参考YY/T 0681.1-2018《无菌医(yī)疗器械包装(zhuāng)试验方法第1部分(fēn)：加速老化试验指南》^[14]；模拟运输条件下包装(zhuāng)验证建议参考YY/T 0681.15-2019《无菌医(yī)疗器械包装(zhuāng)试验方法第15部分(fēn)：运输容器和系统的性能(néng)试验》和GB/T19633系列标准^[20-23]。

　　3.吸附剂及吸附性能(néng)研究  应明确产(chǎn)品吸附原理(lǐ)、吸附对象（吸附目标物(wù)质(zhì)），研究灌流时间与吸附量的关系，以及是否会吸附和降低血液中(zhōng)有(yǒu)益成分(fēn)，提交研究吸附物(wù)质(zhì)分(fēn)子量范围、吸附量效图谱等。应和已上市同类产(chǎn)品进行全面比较，包括但不限于从吸附剂原材料、合成工(gōng)艺（包括使用(yòng)的助剂等）、吸附剂理(lǐ)化表征、吸附对象、吸附能(néng)力、残留毒性等方面进行全面深入比较；宣称的吸附物(wù)质(zhì)均应进行吸附量的比较；提交申报产(chǎn)品孔径及孔径分(fēn)布数据及其验证报告，并确认该孔径数据离散性（不同孔径特征）。并提交对宣称物(wù)质(zhì)吸附性能(néng)试验的方法學(xué)选择依据及来源，提交方法學(xué)验证资料。应选择合适的毒素，浓度建议参考临床，检测方法注意重现性。

　　4.可(kě)沥滤物(wù)研究  灌流器中(zhōng)的吸附剂在加工(gōng)过程中(zhōng)一般会引入一些化學(xué)物(wù)质(zhì)，如在“白球”制备、甲基化处理(lǐ)、功能(néng)化处理(lǐ)（再交联、功能(néng)化、炭化等）或火棉胶（硝化纤维素）包裹、醇洗、酸洗、碱洗等处理(lǐ)，加装(zhuāng)滤网、生理(lǐ)盐水、灭菌等处理(lǐ)过程中(zhōng)使用(yòng)的如单體(tǐ)、溶剂、催化剂、交联剂等，如二甲醚、甲醇、甲苯等 ^[24]，还有(yǒu)可(kě)能(néng)的副产(chǎn)物(wù)如萘等，这些物(wù)质(zhì)具(jù)有(yǒu)一定潜在毒性并限量使用(yòng)。申请人如果选有(yǒu)毒有(yǒu)害化學(xué)物(wù)质(zhì)在临床实际使用(yòng)过程中(zhōng)暴露量并非最大的产(chǎn)品，采用(yòng)生理(lǐ)盐水或者低浓度乙醇水（如30%）进行浸提，则会导致其结果证据力不足。应采用(yòng)推荐的浸提溶液（如血液替代溶剂、浸提能(néng)力大于血液的浸提介质(zhì)如50-60%乙醇水^[25]等，溶剂的选择应考虑拟研究物(wù)质(zhì)在溶剂中(zhōng)的溶解特性），在产(chǎn)品宣称临床使用(yòng)最大和最小(xiǎo)血液流速下，37℃循环最長(cháng)使用(yòng)时间，检测所有(yǒu)物(wù)质(zhì)（有(yǒu)机和无机物(wù)质(zhì)）的溶出总量。并提交各物(wù)质(zhì)的方法學(xué)验证报告。溶出量检测应参考《中(zhōng)國(guó)药典》中(zhōng)方法學(xué)验证指导原则进行验证（如系统适应性、准确度、精(jīng)密度、专属性、線(xiàn)性、检测限、定量限、耐用(yòng)性等），提供系统适应性及方法验证中(zhōng)所有(yǒu)原始数据、图谱、数据分(fēn)析、结果及结论。提供拟研究物(wù)质(zhì)的毒理(lǐ)學(xué)数据与预期接触途径及接触时间一致的可(kě)接受限度，可(kě)接受限度的推导可(kě)参考《GB/T 16886.17医(yī)疗器械生物(wù)學(xué)评价第17部分(fēn)：可(kě)沥滤物(wù)允许限量》，提供毒理(lǐ)學(xué)数据原始文(wén)献或动物(wù)实验（对于预期宣称用(yòng)于清除中(zhōng)毒药物(wù)的产(chǎn)品或采用(yòng)了全新(xīn)吸附剂材料的产(chǎn)品，考虑动物(wù)实验研究）^[26]，并参考其临床可(kě)接受限度并根据不同體(tǐ)质(zhì)量适用(yòng)人群的生理(lǐ)特点分(fēn)别进行安(ān)全性评价。如有(yǒu)未检出物(wù)质(zhì)，建议以检测限数值计算并评估其安(ān)全性。

　　（五）产(chǎn)品说明书和标签常见问题

　　需参照《医(yī)疗器械说明书和标签管理(lǐ)规定》包含有(yǒu)关注意事项、警示以及提示性内容进行编制^[3]。说明书中(zhōng)需包含以下内容：①产(chǎn)品描述：和申请表要求一致，禁用(yòng)宣传性、虚假、夸大用(yòng)语，如“致病物(wù)质(zhì)吸附能(néng)力”、“可(kě)与其它血液净化器联合使用(yòng)”、“可(kě)进行全血或血浆灌流”、“达到净化血液治疗疾病的目的”等类似内容。注明串联使用(yòng)器械信息，并应和临床试验结论一致；②提供产(chǎn)品图示或操作(zuò)步骤图示；③写明产(chǎn)品的适用(yòng)人群、使用(yòng)时限、预期使用(yòng)环境；④写明临床使用(yòng)方法和步骤；⑤警示信息：补充产(chǎn)品对人體(tǐ)有(yǒu)益物(wù)质(zhì)如白蛋白吸附导致相关风险提示，并给出建议的临床安(ān)全使用(yòng)频率；产(chǎn)品在与血液透析器串联使用(yòng)时，给出提前撤掉灌流器的操作(zuò)方法和提示；在警示信息中(zhōng)补充延長(cháng)灌流时间并无获益和/或增加有(yǒu)关风险的说明并应提交相应研究资料；⑥注意事项和已知不良事件需结合产(chǎn)品特点和临床使用(yòng)实际情况进行编写，推荐参考产(chǎn)品注册指导原则^[29]；⑦灭菌方式中(zhōng)辐照灭菌需标明辐照射線(xiàn)种类，如電(diàn)子束或者γ射線(xiàn)等；⑧小(xiǎo)标签样稿上也需要注明灭菌方式、“一次性使用(yòng)”。

　　（六）临床评价常见问题

　　该产(chǎn)品并未豁免临床试验，在临床试验方案中(zhōng)应详细说明入选/排除标准以及中(zhōng)止试验的标准。建议不同目标吸附物(wù)质(zhì)如急性中(zhōng)毒毒物(wù)大分(fēn)子与肾衰竭患者體(tǐ)内血液透析无法清除的废物(wù)分(fēn)子，由于其分(fēn)子量大小(xiǎo)不同，分(fēn)不同注册单元进行临床验证。入选标准可(kě)以设定為(wèi)需要接受血液灌流治疗的患者（包括急性中(zhōng)毒、肝衰竭、肾衰竭、自身免疫性疾病如银屑病等适应证中(zhōng)的一种，或者描述為(wèi)吸附物(wù)质(zhì)分(fēn)子量范围）。安(ān)全性评价指标可(kě)参考《心肺流转系统 體(tǐ)外循环管道注册申报技(jì )术审查指导原则》^[28]和《一次性血液灌流器注册审查指导原则》^[29]制定相应评价指标，还应观察宣称所有(yǒu)吸附物(wù)质(zhì)和血液有(yǒu)益成分(fēn)吸附量的时间量效关系。

　　（七）其他(tā)常见问题

　　其他(tā)常见问题如具(jù)有(yǒu)新(xīn)功能(néng)（新(xīn)的吸附剂靶物(wù)质(zhì)）、新(xīn)设计、新(xīn)创新(xīn)型原材料、新(xīn)加工(gōng)工(gōng)艺（含灭菌工(gōng)艺）等的产(chǎn)品，参考《医(yī)疗器械注册单元划分(fēn)指导原则》^[30]，分(fēn)為(wèi)不同注册单元申报；典型性产(chǎn)品选择包含全部原材料、结构最复杂、风险最高、能(néng)够覆盖其他(tā)型号的产(chǎn)品，进行全项目注册检测；所有(yǒu)组件均应进行注册检测，特别是具(jù)有(yǒu)特殊结构、性能(néng)的组件；完成典型性产(chǎn)品检测后，同一注册单元其他(tā)型号可(kě)进行差异性检测。

　　上述為(wèi)数据库内注册资料常见问题分(fēn)析和总结，希望能(néng)够对注册审评工(gōng)作(zuò)有(yǒu)助益，同时对注册申请人和设计研发该产(chǎn)品的人员有(yǒu)所启发，利于该产(chǎn)品顺利上市。

   文(wén)章来源：中(zhōng)國(guó)器审