肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂产(chǎn)品种类丰富、数量众多(duō)。已发布的《肿瘤标志(zhì)物(wù)类定量检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）》作(zuò)為(wèi)该类产(chǎn)品技(jì )术审评的主要依据，详细地陈述了各部分(fēn)资料的要求。本文(wén)结合上述指导原则的相关要求及申报资料的实际情况对该类产(chǎn)品的一些审评常见关注点进行进一步的介绍。

　　1.注册申报资料格式关注点

　　《关于公(gōng)布體(tǐ)外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文(wén)件格式的公(gōng)告（2021年第122号）》中(zhōng)对于签章和公(gōng)证的要求中(zhōng)提到：“境内产(chǎn)品申报资料如无特别说明的，应当由注册申请人签章。进口产(chǎn)品申报资料如无特殊说明，原文(wén)资料均应当由注册申请人签章，中(zhōng)文(wén)资料由代理(lǐ)人签章。进口产(chǎn)品申报资料中(zhōng)由境外注册申请人提供的关联文(wén)件、符合性声明以及说明书、标签应当提交由注册申请人所在地公(gōng)证机构出具(jù)的公(gōng)证件。”。签章和公(gōng)证文(wén)件的合规性，是审评的重点关注点。目前在申报资料中(zhōng)常遇到申报资料缺少签章、进口产(chǎn)品的说明书及标签未进行公(gōng)证等情况，应注意申报资料格式的合规性要求。

　　2.性能(néng)研究资料中(zhōng)审评关注点

　　2.1正确度

　　根据《定量检测體(tǐ)外诊断试剂分(fēn)析性能(néng)评估注册审查指导原则》中(zhōng)的描述，正确度指的是无穷多(duō)次重复测量所得量值的平均值与一个参考量值间的一致程度。

　　参照《肿瘤标志(zhì)物(wù)类定量检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）》中(zhōng)的要求，该类试剂对于正确度的评价方法包括使用(yòng)参考物(wù)质(zhì)的正确度评价、方法學(xué)比对、回收试验。不同的方法有(yǒu)各自的限制条件，采用(yòng)参考物(wù)质(zhì)进行正确度评价时，参考物(wù)质(zhì)一般是指具(jù)有(yǒu)互换性的有(yǒu)证参考物(wù)质(zhì)，公(gōng)认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本；采用(yòng)方法學(xué)比对进行研究时，应纳入浓度水平覆盖申报试剂测量區(qū)间的临床样本，与同类试剂或者参考测量程序进行比较分(fēn)析。与前两种方法相比，采用(yòng)回收方法进行正确度评价的限制条件较多(duō)，对于当前无该标志(zhì)物(wù)参考物(wù)质(zhì)及参考测量程序、且无已上市同类试剂，同时可(kě)获得与被测量一致的纯品的试剂，才可(kě)采用(yòng)回收试验进行正确度评价。上述三种不同的方法可(kě)根据限制条件及实际情况选择合适的一种进行正确度评价。

　　在正确度研究中(zhōng)，常遇到的不符合目前审评要求的情况有(yǒu)采用(yòng)校准品进行正确度验证或者使用(yòng)非标准物(wù)质(zhì)进行回收试验等情况，需要采用(yòng)合适的方法重新(xīn)研究并补充资料。

　　2.2 分(fēn)析特异性

　　分(fēn)析特异性研究中(zhōng)，除了常规要求外，也应根据产(chǎn)品自身特点对可(kě)能(néng)会造成干扰的物(wù)质(zhì)进行评估。例如采用(yòng)生物(wù)素-链霉亲和素的检测系统，由于近年来部分(fēn)人群高剂量生物(wù)素摄入等状况，血液样本中(zhōng)存在代謝(xiè)进入血液的生物(wù)素会与检验系统中(zhōng)的链霉亲和素相结合，影响了检测系统的正常反应，易引起检测结果不准确进而导致不良事件，采用(yòng)该类检测原理(lǐ)的试剂在设计开发时需考虑到这些问题的存在及如何实施风险管控。

　　2.3可(kě)报告范围

　　可(kě)报告范围也是决定检测试剂能(néng)否满足临床需求的重要因素之一。以甲胎蛋白（AFP）检测试剂為(wèi)例，当其预期用(yòng)途為(wèi)原发性肝癌的治疗监测时，可(kě)报告范围应考虑到临床上已确诊為(wèi)原发性肝癌患者AFP水平的范围，一些文(wén)献数据显示研究中(zhōng)入组的原发性肝癌患者血清样本中(zhōng)AFP水平高达41318.4 ± 14953 ng/mL（Mean ± SD）。不同的肿瘤标志(zhì)物(wù)在體(tǐ)内的表达水平也各有(yǒu)差异，预期用(yòng)途不同时对产(chǎn)品可(kě)报告范围的需求也不同。申报试剂能(néng)否准确检测不同浓度的临床样本、是否涵盖医(yī)學(xué)决定水平、可(kě)报告范围是否满足申报预期用(yòng)途等，应在试剂设计开发时进行充分(fēn)考虑。

　　2.4适用(yòng)机型

　　关于该类试剂如有(yǒu)多(duō)个适用(yòng)机型时申报资料的准备，可(kě)以参照《定量检测體(tǐ)外诊断试剂分(fēn)析性能(néng)评估注册审查指导原则》及已公(gōng)布共性问题的要求。临床前分(fēn)析性能(néng)评估要求已明确為(wèi)“应提交在不同机型上分(fēn)别进行分(fēn)析性能(néng)评估的资料”。是否需要针对不同机型分(fēn)别提交临床评价的资料，需要根据不同机型上反应體(tǐ)系等的差异及受益-风险情况进行评估。例如当不同适用(yòng)机型上试剂和样本加样量均无差异或虽有(yǒu)差异，但最终反应體(tǐ)系中(zhōng)试剂、样本加样量比例相同时，一般无需分(fēn)别针对不同机型进行临床评价。

　　3.临床评价申报资料中(zhōng)审评关注点

　　临床评价申报资料中(zhōng)首要的关注点是临床评价方式的选择。对于临床评价方式的选择，可(kě)根据申报产(chǎn)品属不属于《免于临床试验體(tǐ)外诊断试剂目录》进行判断。如能(néng)够证明申报产(chǎn)品与《免于临床试验體(tǐ)外诊断试剂目录》中(zhōng)相应的产(chǎn)品具(jù)有(yǒu)等同性，申报产(chǎn)品可(kě)以免于进行临床试验进行评价，当然也可(kě)以选择临床试验进行评价；当申报产(chǎn)品与上述目录中(zhōng)的产(chǎn)品不具(jù)备等同性时，应进行临床试验。这里比较容易出现的问题是：与《免于临床试验體(tǐ)外诊断试剂目录》中(zhōng)产(chǎn)品进行比较时，疏忽了预期用(yòng)途的比较。肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂根据标志(zhì)物(wù)与肿瘤疾病进展的关系，预期用(yòng)途可(kě)能(néng)会涉及辅助诊断、治疗监测等不同情况，目前《免于临床试验體(tǐ)外诊断试剂目录》中(zhōng)肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂的预期用(yòng)途均為(wèi)治疗监测/疗效监测，其他(tā)预期用(yòng)途不属于免于临床试验的范围。

　　其次，临床评价时对比试剂的选择。选择与已上市产(chǎn)品进行比较研究时，应选择境内已批准上市、临床普遍认為(wèi)质(zhì)量较好的同类产(chǎn)品作(zuò)為(wèi)对比试剂，不建议选择性能(néng)劣于待评价试剂的试剂作(zuò)為(wèi)对比试剂。在进行临床评价时，存在易疏忽却可(kě)能(néng)导致临床评价不合格的一些情况，例如评价过程中(zhōng)校准及质(zhì)控未按试剂各自配套的校准品及质(zhì)控品的说明使用(yòng)、检测仪器不属于试剂的适用(yòng)机型、使用(yòng)的样本及试剂未满足各自的储存条件和有(yǒu)效期的要求等等，需要避免这些问题的出现。

　　对于入组的受试者/样本，除样本量、样本与数据的管理(lǐ)、数据溯源等基本要求外，入组的样本应与该产(chǎn)品的预期适用(yòng)人群一致，具(jù)有(yǒu)与该肿瘤标志(zhì)物(wù)相关恶性肿瘤的临床背景。例如在审评总前列腺特异性抗原（tPSA）检测试剂时，常遇到申请人在进行临床评价时仅纳入前列腺增生等良性病变样本，未包含前列腺恶性肿瘤患者样本；由于申报产(chǎn)品的预期用(yòng)途為(wèi)恶性肿瘤患者的治疗监测，良性病变患者非适用(yòng)人群，该样本入组情况未能(néng)反映实际使用(yòng)情况，因此，需补充前列腺恶性肿瘤患者的样本重新(xīn)进行评价。

　　此外，对于既无同类上市产(chǎn)品也未纳入免临床目录的全新(xīn)产(chǎn)品，不符合《體(tǐ)外诊断试剂注册与备案管理(lǐ)办(bàn)法（國(guó)家市场监督管理(lǐ)总局令第48号）》规定的免于临床试验的情形，应采用(yòng)临床试验方式进行临床评价。这里需要注意的是，对于全新(xīn)的肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂的临床试验，应包含不少于100例受试者的纵向研究。

　　随着科(kē)學(xué)发展和技(jì )术进步，多(duō)种全新(xīn)的肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂不断涌现，正确选择临床评价路径有(yǒu)助于降低成本及缩短注册申报时间。

　　4.其他(tā)

　　其他(tā)的一些情形，主要有(yǒu)说明书中(zhōng)预期用(yòng)途及检验结果的解释等信息与研究资料是否严格对应，也是申报资料中(zhōng)的常见问题和审评的关注点。还有(yǒu)说明书内容是否根据研究资料及《體(tǐ)外诊断试剂说明书编写指导原则（2023年修订版）》进行规范。另外该类试剂為(wèi)定量检测试剂，检测结果以具(jù)體(tǐ)量值呈现，在产(chǎn)品开发及注册申报资料中(zhōng)也应注意量值呈现的有(yǒu)效数字，體(tǐ)现出测量的真实精(jīng)度水平，不应随意更改。

　　需要说明的是，以上内容阐述了该类试剂注册申报资料中(zhōng)需普遍关注的一些情况。除此之外，申请人需参考《肿瘤标志(zhì)物(wù)类定量检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）》要求准备注册申报资料。

　　小(xiǎo)结

　　肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂已在临床上广泛使用(yòng)，如何确保申报产(chǎn)品的安(ān)全性与有(yǒu)效性仍是上市前技(jì )术审评的核心关注点。本文(wén)就该类试剂注册申报资料技(jì )术审评时的一些常见关注点进行了介绍，以供相关行业人员进行参考。由于篇幅等限制，不能(néng)详尽列举所有(yǒu)的情形。建议相关人员关注國(guó)家药品监督管理(lǐ)局以及國(guó)家药品监督管理(lǐ)局医(yī)疗器械技(jì )术审评中(zhōng)心公(gōng)布的其他(tā)规范性文(wén)件及技(jì )术文(wén)件，如《肿瘤标志(zhì)物(wù)类定量检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）》对该类试剂注册申报资料的基本内容及重点内容均进行了详细陈述，是该类产(chǎn)品技(jì )术审评的总體(tǐ)主要依据；《體(tǐ)外诊断试剂参考區(qū)间确定注册审查指导原则》、《免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂临床评价技(jì )术指导原则》、《體(tǐ)外诊断试剂主要原材料研究注册审查指导原则》、《體(tǐ)外诊断试剂临床试验技(jì )术指导原则》等通用(yòng)性技(jì )术指导文(wén)件更注重于部分(fēn)内容更细化的要求；还有(yǒu)國(guó)家药品监督管理(lǐ)局医(yī)疗器械技(jì )术审评中(zhōng)心官方网站不定期公(gōng)布的各类共性问题及解答(dá)如“定量检测體(tǐ)外诊断试剂的精(jīng)密度试验设计，是否要对各影响因素进行单独评估”、“體(tǐ)外诊断试剂检出限及線(xiàn)性研究中(zhōng)批次及机型应如何考虑”等等。上述文(wén)件均可(kě)以作(zuò)為(wèi)肿瘤标志(zhì)物(wù)定量检测试剂注册申报资料准备或进行技(jì )术审评的依据，建议系统性地掌握。

　　该文(wén)节选自《标记免疫分(fēn)析与临床》2024 年第31卷第8期，经过删减和重新(xīn)编辑。

  文(wén)章来源：中(zhōng)國(guó)器审